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生物學(xué)評(píng)價(jià)（皮內(nèi)刺激）檢測(cè)

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發(fā)布時(shí)間：2025-08-06 17:44:27 更新時(shí)間：2025-08-05 17:44:28

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作者：中科光析科學(xué)技術(shù)研究所檢測(cè)中心

生物學(xué)評(píng)價(jià)（皮內(nèi)刺激）檢測(cè)：關(guān)鍵要素解析

在醫(yī)療器械、生物材料及藥品的安全性評(píng)價(jià)體系中，生物學(xué)評(píng)價(jià)占據(jù)著核心地位。其中，皮內(nèi)刺激試驗(yàn)是評(píng)估材料或器械浸提液在局部接觸后是否引起潛在刺激、炎癥或毒性反應(yīng)的關(guān)鍵項(xiàng)目。該試驗(yàn)?zāi)M了材料在人體內(nèi)或與組織直接接觸后可能引發(fā)的局部皮膚反應(yīng)，對(duì)于預(yù)測(cè)臨床應(yīng)用的安全性至關(guān)重要。相較于其他刺激性試驗(yàn)（如皮膚刺激或眼刺激），皮內(nèi)刺激因其注射方式，能夠更直接地評(píng)估材料浸提液成分對(duì)皮下組織的潛在影響，是識(shí)別材料釋放出的可瀝濾物（如添加劑、單體、滅菌殘留物、降解產(chǎn)物等）是否具有局部刺激性的重要篩選手段。其評(píng)價(jià)結(jié)果直接影響醫(yī)療器械的生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)判定和最終上市許可。

檢測(cè)項(xiàng)目

皮內(nèi)刺激檢測(cè)的核心項(xiàng)目是評(píng)估被試材料或器械的浸提液注射到實(shí)驗(yàn)動(dòng)物（通常為新西蘭白兔）皮內(nèi)后，在規(guī)定的時(shí)間點(diǎn)（通常為注射后24小時(shí)、48小時(shí)和72小時(shí)）觀察注射部位皮膚組織的反應(yīng)情況。主要觀察和評(píng)價(jià)的終點(diǎn)指標(biāo)包括：

1. 紅斑：注射部位皮膚的發(fā)紅程度和范圍。
2. 水腫：注射部位及周圍組織的腫脹程度。
3. 其他異常反應(yīng)：如壞死、出血、色素沉著等。
4. 反應(yīng)評(píng)分：根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化的評(píng)分系統(tǒng)（如Draize評(píng)分或其修訂版本）對(duì)紅斑和水腫進(jìn)行量化評(píng)分。
5. 組織病理學(xué)檢查（必要時(shí)）：對(duì)注射部位皮膚進(jìn)行組織切片，在顯微鏡下觀察炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、組織壞死、纖維化等微觀病理變化，提供更深入的評(píng)估依據(jù)。

檢測(cè)儀器

皮內(nèi)刺激試驗(yàn)的進(jìn)行依賴于一系列標(biāo)準(zhǔn)化的實(shí)驗(yàn)室儀器和設(shè)備：

1. 注射器：無(wú)菌、精密的一次性注射器（通常為1mL結(jié)核菌素注射器），用于準(zhǔn)確注射定量的浸提液和對(duì)照液。
2. 針頭：細(xì)針頭（如26-30G），確保皮內(nèi)注射的精確性和最小化組織損傷。
3. 浸提容器：用于制備材料浸提液，需滿足化學(xué)惰性、無(wú)菌、耐高溫的要求（如玻璃容器、特定惰性塑料容器）。
4. 恒溫裝置：恒溫水浴箱或培養(yǎng)箱，用于在特定溫度（如37°C, 50°C, 70°C, 121°C）下進(jìn)行浸提。
5. 計(jì)時(shí)設(shè)備：精確計(jì)時(shí)器或時(shí)鐘。
6. 動(dòng)物固定裝置：安全、人道的兔子固定器。
7. 剃毛工具：電動(dòng)剃刀或脫毛劑，用于準(zhǔn)備注射部位皮膚。
8. 評(píng)分工具：標(biāo)準(zhǔn)化的評(píng)分卡或電子記錄系統(tǒng)。
9. 病理學(xué)設(shè)備（如進(jìn)行組織學(xué)檢查）：組織處理機(jī)、包埋機(jī)、切片機(jī)、染色設(shè)備、光學(xué)顯微鏡等。
10. 離心機(jī)（如需要）：用于浸提液的澄清。

檢測(cè)方法

皮內(nèi)刺激試驗(yàn)嚴(yán)格遵循標(biāo)準(zhǔn)化操作程序（SOP），主要步驟包括：

1. 樣品制備與浸提：按照相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)（如ISO 10993-12）選擇合適的浸提條件（浸提介質(zhì)：生理鹽水或植物油；浸提比例；浸提溫度和時(shí)間）。將材料或器械代表性樣品置于浸提介質(zhì)中，在規(guī)定條件下進(jìn)行浸提。浸提完成后，收集浸提液并澄清（如需）。
2. 對(duì)照設(shè)置：使用陰性對(duì)照（如空白浸提介質(zhì)）和陽(yáng)性對(duì)照（如已知溫和刺激物，如苯酚的稀釋液）。
3. 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物準(zhǔn)備：選擇健康成年新西蘭白兔。試驗(yàn)前適應(yīng)環(huán)境。在背部脊柱兩側(cè)對(duì)稱區(qū)域剃毛（避免損傷皮膚）。
4. 皮內(nèi)注射：使用精密注射器，將定量的被試材料浸提液、陰性對(duì)照液和陽(yáng)性對(duì)照液分別皮內(nèi)注射到兔子背部?jī)蓚?cè)預(yù)先標(biāo)記好的注射點(diǎn)（通常每側(cè)5個(gè)點(diǎn)）。確保注射形成皮丘。
5. 觀察與評(píng)分：在注射后規(guī)定的時(shí)間點(diǎn)（通常是24小時(shí)、48小時(shí)和72小時(shí)），由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的觀察員對(duì)每個(gè)注射部位的紅斑和水腫反應(yīng)進(jìn)行盲法觀察（即觀察者不知曉注射內(nèi)容物），并依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分系統(tǒng)（如Draize法）進(jìn)行評(píng)分。
6. 數(shù)據(jù)記錄與計(jì)算：詳細(xì)記錄每個(gè)時(shí)間點(diǎn)、每個(gè)注射部位的紅斑評(píng)分和水腫評(píng)分。計(jì)算每個(gè)被試樣品和每個(gè)對(duì)照組的平均原發(fā)刺激指數(shù)（Primary Irritation Index, PII）或根據(jù)具體要求計(jì)算其他評(píng)價(jià)指標(biāo)。
7. 組織病理學(xué)檢查（如適用）：在終點(diǎn)（如72小時(shí)）處死動(dòng)物，取注射部位皮膚組織，固定、包埋、切片、染色，進(jìn)行顯微鏡下組織學(xué)評(píng)估。
8. 結(jié)果分析與判定：將被試樣品的反應(yīng)與陰性對(duì)照和陽(yáng)性對(duì)照進(jìn)行比較。根據(jù)預(yù)定的接受標(biāo)準(zhǔn)（通?；赑II值或組織學(xué)改變的程度）判定被試材料是否具有不可接受的皮內(nèi)刺激反應(yīng)。

檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)

皮內(nèi)刺激試驗(yàn)的實(shí)施和結(jié)果評(píng)價(jià)必須嚴(yán)格遵循國(guó)際和國(guó)家認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)，以確保試驗(yàn)的科學(xué)性、可靠性和可比性。主要的參考標(biāo)準(zhǔn)包括：

1. ISO 10993-10: 醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) - 第10部分：刺激與皮膚致敏試驗(yàn)：這是國(guó)際上最權(quán)威和廣泛采用的標(biāo)準(zhǔn)。它詳細(xì)規(guī)定了皮內(nèi)刺激試驗(yàn)的原理、動(dòng)物選擇、樣品制備、試驗(yàn)方法、觀察評(píng)分、結(jié)果解釋和報(bào)告要求。該標(biāo)準(zhǔn)提供了試驗(yàn)設(shè)計(jì)的核心框架和結(jié)果判定的指導(dǎo)原則。
2. GB/T 16886.10: 醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第10部分：刺激與皮膚致敏試驗(yàn)：中國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，等同于采用ISO 10993-10。是在中國(guó)境內(nèi)進(jìn)行醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)必須遵循的標(biāo)準(zhǔn)。
3. USP <88> Biological Reactivity Tests, In Vivo - Intracutaneous Test：美國(guó)藥典中規(guī)定的皮內(nèi)試驗(yàn)方法，常用于藥品包裝材料和某些醫(yī)療器械的測(cè)試。其方法與ISO 10993-10有相似性但也有細(xì)節(jié)差異（如浸提介質(zhì)、浸提條件、評(píng)分時(shí)間點(diǎn)等）。
4. OECD TG 404: Acute Dermal Irritation/Corrosion：經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織（OECD）的測(cè)試指南，主要針對(duì)化學(xué)品，但其皮內(nèi)刺激評(píng)估部分也可提供參考，尤其關(guān)注腐蝕性評(píng)估。
5. 藥典（各國(guó)藥典）：如中國(guó)藥典、歐洲藥典、美國(guó)藥典中關(guān)于醫(yī)療器械或包裝材料生物相容性試驗(yàn)的相關(guān)通則。

實(shí)驗(yàn)室在開(kāi)展皮內(nèi)刺激試驗(yàn)時(shí)，必須聲明所遵循的具體標(biāo)準(zhǔn)版本，并確保試驗(yàn)設(shè)計(jì)、操作和報(bào)告完全符合該標(biāo)準(zhǔn)的要求。遵守這些標(biāo)準(zhǔn)是確保檢測(cè)結(jié)果科學(xué)有效、獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)認(rèn)可的基礎(chǔ)。