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毒代動(dòng)力學(xué)

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發(fā)布時(shí)間：2025-03-13 11:09:14 更新時(shí)間：2025-05-13 17:40:36

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作者：中科光析科學(xué)技術(shù)研究所檢測中心

毒代動(dòng)力學(xué)（Toxicokinetics, TK）是研究 有毒物質(zhì)在生物體內(nèi)的吸收（Absorption）、分布（Distribution）、代謝（Metabolism）和排泄（Excretion）（ADME）過程及其與毒性效應(yīng)（Toxicodynamics）關(guān)系的學(xué)科，旨在評(píng)估毒物的暴露劑量、體內(nèi)動(dòng)態(tài)變化及其與毒性的關(guān)聯(lián)性。以下是基于 ICH S3A（毒代動(dòng)力學(xué)研究指南）、OECD 417（化學(xué)物質(zhì)毒代動(dòng)力學(xué)測試準(zhǔn)則） 及 FDA 藥物開發(fā)指南 的系統(tǒng)化研究框架：

一、毒代動(dòng)力學(xué)核心研究內(nèi)容

研究模塊	核心問題	分析方法
暴露評(píng)估	毒物進(jìn)入體內(nèi)的途徑（經(jīng)口/吸入/皮膚）及生物利用度（BA）	血漿濃度-時(shí)間曲線（AUC）、峰濃度（Cmax）
分布特征	組織蓄積（如脂肪、肝臟）、蛋白結(jié)合率、血腦屏障穿透性	放射性標(biāo)記示蹤（¹?C/³H）、LC-MS/MS組織定量
代謝轉(zhuǎn)化	代謝酶（CYP450、UGT）介導(dǎo)的活化/解毒反應(yīng)、代謝產(chǎn)物毒性	體外肝微粒體孵育、重組酶系統(tǒng) + 高分辨質(zhì)譜（HRMS）
排泄途徑	腎排泄（原形/代謝物）、膽汁排泄、半衰期（t?/?）	尿液/糞便收集、質(zhì)量平衡研究（Mass Balance）
劑量-毒性關(guān)系	非線性動(dòng)力學(xué)（如飽和代謝）、閾值劑量（NOAEL/LOAEL）	生理藥代動(dòng)力學(xué)模型（PBPK） + 基準(zhǔn)劑量法（BMD）

二、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與技術(shù)方法

1. 動(dòng)物模型與給藥方案

物種選擇：嚙齒類（大鼠/小鼠）與非嚙齒類（犬/猴），考慮代謝酶種屬差異（如CYP2D6）；
劑量設(shè)置：至少3個(gè)劑量組（低、中、高），覆蓋毒性劑量（MTD）與無毒性劑量（NOAEL）；
采樣時(shí)間點(diǎn)：密集采樣（給藥后0.5h、1h、2h、4h、8h、24h）以計(jì)算AUC?→t。

2. 關(guān)鍵參數(shù)計(jì)算

AUC（曲線下面積）：梯形法計(jì)算毒物總暴露量；
Cmax（峰值濃度）：直接取自血漿濃度數(shù)據(jù)；
t?/?（半衰期）：通過末端消除相斜率計(jì)算（t?/? = 0.693/λz）；
Vd（表觀分布容積）：Vd = Dose / C?（反映組織分布廣度）；
CL（清除率）：CL = Dose / AUC（評(píng)估代謝與排泄效率）。

3. 體外與計(jì)算模型

體外代謝：人肝微粒體孵育（評(píng)估CYP抑制/誘導(dǎo)）；
PBPK建模：基于生理參數(shù)的跨物種外推（如Simcyp®軟件）；
QSAR預(yù)測：定量構(gòu)效關(guān)系模型預(yù)測代謝途徑與毒性。

三、毒代動(dòng)力學(xué)與毒性關(guān)聯(lián)性分析

毒性類型	毒代動(dòng)力學(xué)關(guān)聯(lián)指標(biāo)	研究案例
肝毒性	肝臟Cmax與谷胱甘肽（GSH）耗竭速率	對(duì)乙酰氨基酚（APAP）過量致肝壞死
腎毒性	腎臟AUC與原形藥物蓄積量（如順鉑）	順鉑腎小管損傷與鉑-DNA加合物形成
神經(jīng)毒性	血腦屏障穿透率（LogBB）與腦組織濃度	有機(jī)磷農(nóng)藥（如對(duì)硫磷）抑制乙酰膽堿酯酶
遺傳毒性	活性代謝物（如環(huán)氧化物）的AUC與DNA損傷標(biāo)志物（γ-H2AX）	苯并[a]芘代謝活化致DNA加合物

四、法規(guī)與行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)

指南/標(biāo)準(zhǔn)	核心要求	應(yīng)用場景
ICH S3A	明確毒代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)在藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)中的整合要求（如重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)）	新藥開發(fā)（IND/NDA階段）
OECD 417	規(guī)定化學(xué)物質(zhì)毒代動(dòng)力學(xué)測試的標(biāo)準(zhǔn)化流程（單次/多次給藥、質(zhì)量平衡、組織分布）	工業(yè)化學(xué)品注冊（REACH法規(guī)）
FDA Redbook 2000	食品添加劑與化妝品成分的毒代動(dòng)力學(xué)研究框架（包括跨胎盤/乳汁轉(zhuǎn)移評(píng)估）	食品安全與化妝品備案
EPA OPPTS 870.7485	農(nóng)藥毒代動(dòng)力學(xué)測試要求（如皮膚吸收率測定）	農(nóng)藥登記（FIFRA法規(guī)）

五、挑戰(zhàn)與前沿技術(shù)

挑戰(zhàn)	解決方案	技術(shù)/工具
種屬差異外推	人源化動(dòng)物模型（如CYP人源化小鼠） + PBPK/PD模型	Simcyp®、GastroPlus®
低劑量長期暴露	超靈敏檢測技術(shù)（如HRMS、加速器質(zhì)譜AMS）	Q-TOF（檢出限fg級(jí)）、¹?C-AMS定量
代謝物毒性評(píng)估	反應(yīng)性代謝物捕獲（谷胱甘肽陷阱實(shí)驗(yàn)） + 高分辨質(zhì)譜結(jié)構(gòu)鑒定	中性丟失掃描（NL）、同位素標(biāo)記示蹤
復(fù)雜毒性機(jī)制	多組學(xué)整合（代謝組學(xué)+轉(zhuǎn)錄組學(xué)+毒代動(dòng)力學(xué)）	Metabolon平臺(tái)、通路分析（IPA軟件）

通過毒代動(dòng)力學(xué)研究，可精準(zhǔn)評(píng)估毒物的安全閾值，指導(dǎo) 臨床劑量設(shè)置、毒性風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警 及 解毒策略開發(fā)。在環(huán)境與職業(yè)健康領(lǐng)域，毒代數(shù)據(jù)是制定 暴露限值（OELs） 的關(guān)鍵依據(jù)（如TLV®、PEL）。未來趨勢包括 微生理系統(tǒng)（器官芯片） 與 AI驅(qū)動(dòng)的毒性預(yù)測模型，以推動(dòng)更高效、更倫理的毒理學(xué)研究。